Fatih Devrinin en nüfuzlu isimlerinden birisi idi. Mevlana soyundan gelmekle beraber, ilmiye kökenli ancak özellikle Türk töresine son derece bağlı idi. Mahmud Paşa'nın medresesinde müderislik yapmakla beraber, onun tavsiyesi ile divana girmiş ve kısa bir süre sonra da Nişancı olmuş idi. Nişancıcılıktaki nüfuzunu 1470 sıralarında vezir olması ile de taclandırdı. Nüfuzunu ve kuvvetini daha Nişancı iken gösteren Karamani Mehmed Paşa, divandaki vezirlerin tayin ve azl işlerine de karışabilir bir hale geldi. Öyle ki; Kemalpaşazade Tevarih-i Al-i Osman'ın Fatih Devrini anlattığı 7. defterde Karamani Mehmed Paşa için " O, padişahın yanında o kadar nufüz sahibi birisi idi ki; onun dur dediği durur git dediği giderdi" demekten kendini alamamıştır. Fatih Kanunnamesinde kardeş katli maddesini koyan ve koyduran Karamani Mehmed Paşa'nın kendisidir. Orada geçen "ekser ulema" tabirinde aslında kendisini işaret etmektedir. Karamani Mehmed Paşa, vezirlerin tayin ve azl işlerinde etkili olduğu gibi, özellikle 1480'lerden sonra saltanat işlerine de el attı. Zira kendisi Cem Sultan taraftarı idi. O yüzden Fatih'in Cem Sultan'ı veliaht göstermesini istiyor, siyasi ve psikolojik süreci ona göre hazırlıyordu. Her fırsatta Cem Sultan hakkında iyi ve övücü şeyler söyleyen Karamani Mehmed Paşa, Amasya Sancak Valisi Şehzade Bayezid'i de yerden yere vuruyordu. Zira Şehzade Bayezid, Amasya'da içki içiyor ve afyon partileri düzenliyor gününü zevk ü sefa ile geçiyordu. Onun bu şekildeki hayatını Karamani Mehmed Paşa, Fatih'e anlatınca padişah Bayezid'e bu alışkanlıkları bırakması yoksa hem kendisini hem de etrafındakileri öldüreceğine dair mektup yazdı.
Tursun Bey'in dediğine göre Fatih son derece ağır hasta olmasına rağmen onu Mısır seferine çıkartan Karamani Mehmed Paşa idi. Zira Cem Sultan Konya'da idi. Fatih de KOnya'ya yakın bir yerlerde ölür ve haber Cem'r çabucak ulaştırılıp padişah ilan edilebilirdi. Bu planlar içerisinde Fatih son derece sancılar çekmesine rağmen yola çıktı. Hatta denizde gemi ile geçerken sancısından bir ah çektiği dile getirlir. Karamani Mehmed Paşa'nın planı tutmadı. Zira Fatih Gebze'de ölünce beklenmedik gelişmeler oldu. her ne kadar kendisi Cem Sultan taraftarı olsa da geride halan İstanbul Muhafızı İshak Paşa da Bayezid taraftarı idi. hemen Bayezid'e ulaklar gönderildi. Fatih'in öldüğü haber orduda yayıldı. Karamani Mehmed Paşa Yeniçeriler Üsküdar'Dan Saray tarafına geçmesin diye gemileri ve sandalları çektirse de Yeniçeriler saraya geçmeyi başardı. Önlerine duran Veziriazam Karamani mehmed Paşa'nın kafasını kestiler ve bir mızrağa takıp İstanbul sokaklarında dolaştırdılar. Kemalpaşazade'nin dediğine göre bu vak'aya " Yeniçeri başın keser" diye tarih düşürdüler.
Bütün bu yazılanların detaylı ve kaynaklı hali Paşalar ve Padişahlar kitabımızda yazıldı. İnşallah yayınlandığında daha düzgün bir anlatımla okuyacaksınızdır
Fatih'in son Veziriazam Karamani Mehmed Paşa'nın mezarı İstanbul Kumkapı'daki Nişancı Mehmed Paşa Cami haziresindedir. Mezar Karamani Mehmed Paşa'nındır.